环球热议:1型糖尿病的免疫治疗新策略！湘雅二医院周智广教授团队发表研究成果

(资料图片)

华声在线全媒体记者 周阳乐 通讯员 谢志国 罗说明

近百年来，1型糖尿病的治疗始终是依赖胰岛素，部分患者辅以二甲双胍治疗，还有什么更好的办法？4月20日，国家代谢性疾病临床医学研究中心主任、糖尿病免疫学教育部重点实验室主任周智广教授牵头全国36家医院一起完成的自身免疫糖尿病治疗ADVENT研究成果在国际期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF=38.1，中科院1区期刊）在线发表，为成人自身免疫糖尿病治疗提供了新举措和新证据。

胰岛β细胞可以分泌胰岛素降低血糖。1型糖尿病是一种免疫细胞攻击导致胰岛β细胞功能减退直至衰竭的自身免疫糖尿病。自身免疫糖尿病的病因治疗是未被满足的临床需求，急需探索新的能阻止或减缓胰岛β细胞功能减退的免疫治疗策略。临床前研究发现二肽基肽酶IV抑制剂（DPP—4i）和维生素D具有一定的免疫调节作用，可有效改善1型糖尿病动物模型NOD小鼠的胰岛功能。周智广教授团队前期进行了单中心、小样本的DPP—4i、维生素D单药治疗1型糖尿病的临床试验，为进一步开展多中心的联合治疗奠定了基础。

ADVENT研究是国际上首个评估DPP—4i联合维生素D对成人1型糖尿病胰岛β细胞功能保护作用的安全性和有效性的前瞻性、多中心、随机对照临床试验。研究表明，每日服用5mg沙格列汀（DPP—4i)和2000U维生素D的安全性良好，可延缓接受常规治疗（二甲双胍和胰岛素）成人1型糖尿病胰岛β细胞功能衰竭，尤其对GADA抗体高滴度的患者疗效更显著。该研究成果为成人1型糖尿病的免疫治疗提供了新策略，并促进基于GADA抗体水平的1型糖尿病精准治疗。

ADVENT研究纳入301例残存胰岛功能（空腹C肽>100pmol/L,混合餐刺激的2小时C肽>200pmol/L）、GADA抗体阳性的成人1型糖尿病患者。患者在常规治疗（二甲双胍、胰岛素）的基础上，1:1:1随机分为常规治疗组、沙格列汀组（5mg/天）、沙格列汀联合维生素D组（剂量分别为5mg/天和2000U/天），随访2年。疗效终点包括第24个月混合餐刺激的C肽曲线下面积（AUC）、胰岛素剂量、糖化血红蛋白等相较基线的变化。与常规治疗组相比，沙格列汀联合维生素D组的第24月C肽AUC较基线下降量更少；值得注意的是，在GADA抗体高滴度的患者中，沙格列汀联合维生素D组的C肽AUC下降速度显著慢于常规治疗组，而在GADA抗体低滴度的患者无类似现象。沙格列汀联合维生素D组的日均胰岛素用量显著低于常规治疗组(P=0.001)。沙格列汀联合维生素D的安全性良好，3组间感染、泌尿系结石、高钙血症等不良事件的发生率相当。

ADVENT研究从设计到实施完成历时10年，参与病例筛查的单位50余家，进入干预试验的中心有36个，参与研究的人员逾400名，得到国家科技支撑计划、AZ国际项目及10余家企业的支持，是一项多方合作的成果。

ADVENT研究成果具有重要的临床意义。美欧两大糖尿病协会ADA—EASD近期发布的《成人1型糖尿病管理指南》，以及首部《成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）治疗国际专家共识》均指出，成人自身免疫1型糖尿病治疗方法匮乏，亟待解决。ADVENT研究结果的发表，无疑为成人自身免疫糖尿病治疗提供了新举措和新证据。维生素D和沙格列汀均为口服药物，具有使用安全、便捷、经济等特点；联合应用发挥多靶向免疫干预，对双胍和胰岛素常规治疗的成人1型糖尿病患者的胰岛功能呈保护作用,尤其对GADA高水平（免疫反应强）的患者疗效更好，值得临床推广应用。

关键词：